ファイザーmRNAワクチン:薬物動態と毒性
グローバルリサーチ、2021年7月30日

ファイザーが2020年に日本の保健当局に提出した動物研究の結果と、モデルナmRNAワクチンの分布と排除に関する調査結果を要約します。この研究が明らかに血液凝固および他の悪影響の重大なリスクを予見したことを示す。その後の臨床試験でこれらのリスクを監視および評価しなかったこと、および緊急使用承認と組み合わせた重大な過失審査プロセスは、前例のない医療災害をもたらしたと予想される。

1. 紹介と背景

他の医薬品と同様に、COVID mRNAワクチンの毒性を考える上で重要なのは、体内のどこに到達し、どのくらいの期間留まるかということです。このような問題は薬物動態学のテーマであり、通常、医薬品の開発時に徹底的に調査されます。薬物動態や毒性に関する初期研究は、動物を使って行われます。その結果が良好であれば、少数のヒトのボランティアで同様の実験が行われる。このような予備的な研究が成功して初めて、適切な臨床試験が承認され、問題となっている医薬品やワクチンが望ましい臨床効果を有するかどうかが決定される。

COVID-19ワクチンの開発と承認は公式に認められた緊急のものであり、組織的な重大な過失があったため、その薬物動態に関する知識は大まかなものとなっています。一般に公開されている唯一のやや詳細な動物実験は、ファイザー社のワクチンに関するものです[1, 2]。これらのデータは、ファイザー社が日本でのワクチンの緊急使用許可を申請する際に,厚生労働省に提出した後に公開されました。

包括的または十分とは程遠いにもかかわらず、
これらのデータは、特に、注射後のワクチンの体内分布と体外への排出に関するものです。これは、ファイザー社およびこれらのデータの提供を受けた当局が、臨床試験の開始前からワクチン接種後の有害事象の重大なリスクを認識していたことを示しています。それにもかかわらず、ファイザー社の臨床試験では、これらのデータから明らかになった臨床リスクを一切監視することができず、規制当局も適切な監視基準を実施することができませんでした。この二重の失敗が、最も悲惨な被害を国民にもたらしました。

この研究とその意味について詳しく説明する前に、ファイザーmRNAワクチンの仕組みを簡単に見直します。これらの説明はモデルナmRNAワクチンにも適用されますが、アストラゼネカワクチンとジョンソン・エンド・ジョンソンワクチンはいくつかの側面で異なります。

1.1 mRNA COVIDワクチンの仕組み

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ファイザー社とモデルナ社のmRNAワクチンは、通常はコロナウイルス粒子の表面に存在するSARS-CoV-2の「スパイクタンパク」をコードする合成メッセンジャーRNA(mRNA)で構成されています。このmRNAは、合成脂質(脂肪に似た分子)の混合物でコーティングされており、体内を移動する際にmRNAを保護するとともに、エンドサイトーシスによって標的細胞に取り込まれやすくなっています。

ワクチンが細胞内に入ると、最初は細胞膜から切り離された小さな泡である膜小胞に包まれます。この泡の中に酸が蓄積されると、脂質が剥がれ落ち、mRNAが細胞質(細胞内液)に放出されます。この放出ステップは、後述のカチオン性脂質ALC-0315によって促進される。その後、mRNAは細胞内の小さなタンパク質工場であるリボソームに結合し、実際のスパイクタンパク質分子の合成を誘導する。そして、スパイクタンパク分子のほとんどは、細胞表面に運ばれることになります。

さらにスパイクタンパク質の一部は、細胞表面のプロテアーゼによって切断され、細胞外に放出される。このようにスパイクタンパク質は、血液凝固を直接促進します。

細胞内で合成されたタンパク質と同様に、ごく少数の分子が断片化され、その断片は特定の(HLA)キャリアータンパク質と結合して細胞表面に提示される。このメカニズムの目的は、免疫監視である。免疫システムが「自己」と認識しないタンパク質の断片が現れるとすぐに、そのタンパク質とそのタンパク質を産生する細胞に対して免疫反応が起こります。この反応は、細胞障害性Tリンパ球(CTL、Tキラー細胞)によって行われる。

細胞傷害反応を起こす際、免疫系は真のウイルス感染とmRNAワクチンの発現とを区別しません。スパイク状のタンパク質断片が細胞上に現れれば、キラー細胞が出動します。ワクチンが血管を裏打ちする細胞(内皮細胞)に発現すると、免疫攻撃によって生じた血管病変が再び血液凝固を引き起こすことになります。このように、ワクチン接種後の血液凝固には、少なくとも2つの異なる経路があります。

1.2 脂質コーティングmRNAワクチンはアポリポタンパク質の「コロナ」を獲得する

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リポタンパク質粒子は、私たちの体の血流や組織内で自然に発生します。リポタンパク質粒子は、アポリポタンパク質と呼ばれるタンパク質の殻に囲まれた脂質のコアから構成されています。その目的は、コレステロールやトリアシルグリセロール(通常の脂肪)などの脂質を臓器間で輸送することです。例えば、カイロミクロンと呼ばれる特殊なリポタンパク質は、小腸に取り込まれた食物脂肪を輸送する。また、VLDLやLDLと呼ばれるリポタンパク質は、肝臓で合成された脂肪を他の臓器や組織に分配します。


リポタンパク質を包んでいる様々なアポリポタンパク質は、粒子を安定化させるとともに、細胞表面の受容体分子と結合する「アドレスタグ」の役割も果たしている。この相互作用により、リポタンパク質がそれらの細胞に取り込まれるきっかけとなる。COVID mRNAワクチンに使用されているような人工脂質ナノ粒子(LNP)は、体内のアポリポタンパク質分子の「コロナ」と呼ばれる殻を獲得することができる[3]。これにより、体内の細胞にもワクチンが取り込まれるようになる。

肝臓は、脂質やリポタンパク質の代謝回転の中心的な役割を担っている。したがって、肝細胞には、リポタンパク質の取り込みを仲介する特異的な表面受容体分子が豊富に存在しており、アポリポタンパク質で装飾されたLNPも効率的に取り込まれることが示唆される。確かにその通りである。しかし、他の臓器もリポタンパク質の取り込み率が高いため、アポリポタンパク質で装飾されたワクチンLNPも同様に蓄積されると予想される。

リポタンパク質の受容体媒介性細胞の取り込みとワクチンの取り込み

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このスライドは、エンドサイトーシスによるワクチンの細胞内への取り込みを促進するための、細胞内受容体とアポリポタンパク質の役割を示しています。アポリポタンパク質は、通常のリポタンパク質粒子と同じ細胞内受容体に結合し、その後同じように取り込まれます。その後のイベントであるmRNAの放出とタンパク質の合成については、すでに述べたとおりである。

1.4 血流から組織へのリポタンパク質のトランスサイトーシス

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組織と血流の間のすべての基質交換は、毛細血管で行われる。この毛細血管では、血液は組織の細胞外マトリックスからたった1つの細胞層、すなわち内皮細胞によって分離されている。毛細血管の壁は、例えば血糖値(グルコース)やアミノ酸のような小さな分子だけを自由に通過させる。遥かに大きいリポタンパク質は、毛細血管の壁を越えてトランスサイトーシスによって輸送されなければならない。この2段階のプロセスでは、細胞の一方の側でエンドサイトーシスが起こり、続いてもう一方の側でエクソサイトーシス、すなわち粒子の放出が起こる。

この図では、血流から組織へのトランスサイトーシスを示しているが、実際には両方向に作用している。このように、組織内の細胞は、循環するLDLによって運ばれるコレステロールを利用することができるが、余ったコレステロールを他のリポタンパク質(HDL)を介して血流に乗せて肝臓に戻すこともできる。

トランスサイトーシスは、「コロナ」で装飾されたワクチンLNPにも適用され、様々な器官の組織に到達することを可能にします。ワクチンの逆トランスサイトーシスは、注射後に筋肉組織から循環系に取り込まれることに寄与するかもしれない(下記参照)。


※完全な資料
The Pfizer mRNA vaccine: pharmacokinetics and toxicity (doctors4covidethics.org)