COVID-19と放射線傷害|の共通点放射線研究 (allenpress.com)

続きから

医療対策

前述のように、損傷を引き起こす全身的に作用することが知られている放射線暴露と、肺およびGI管から心臓、脳、腎臓および血管構造に至るまでの臓器損傷に関与しているCOVID-19との間には明確な類似点がある。実際、放射線誘発性肺炎の特徴は、SARS-CoV-2間質性肺炎(187)と類似している。したがって、COVID-19に効能を持つ可能性のある放射線被ばく治療が数多く開発中であることが驚くべきことではありません。従来の意味で放射線と「戦う」ことは不可能であるため、病原体を直接標的とするアプローチを開発することが可能な方法で、研究者は代わりに傷害に対する宿主応答を変更し、放射線被ばくによる損傷に対処するための治療法を特定することに頼ってきた。多くの場合、これらのアプローチは、放射線被ばくによってしばしば調節不秩序である身体の先天性免疫を利用することによって働いてきました。これらの治療法は、抗酸化剤、抗炎症剤、抗生物質、抗線維化剤、成長因子、細胞療法、血管系またはRASを標的とする製品を含むいくつかの一般的なカテゴリに分類されます。特に重要なのは、SARS-Cov-2感染患者における使用を促進するために、すでに臨床使用されているこれらの種類の確立された薬物を転用する能力である。これらの多様なアプローチは、その作用機序に従って、以下で個別に検討されます。

成長因子

COVID-19は、血液酸素化を減少させる、肺および血管系の損傷によって特徴付けられる。エリスロポエチン(EPO)の効果のレビューでは、エーレンライヒ.(188 ) EPOは赤血球症を超えて組織に作用することを指摘した。これらの効果は、SARS-CoV-2病理との戦いに耐えられる可能性があります。EPOは、低酸素レベルに応答して体内で産生され、短期的には、機械的換気を改善するために脳幹の受容体に結合する。EPOはまた、炎症を軽減し、血管化を促進するために気道および肺血管系に作用し、神経保護であることが臨床的に示されている。この執筆時点では、試験は開始されていないが、概念実証のための無作為化プラセボ対照試験が提案されている。EPOはまた、マウス照射モデルにおけるエリスロイド前駆物質の拡張を加速することが示されている(189,190)。 ガラルら.(191 ) は、赤血球化を超えるEPOの効果を説明し、抗炎症受容体のアップレギュレーションによる酸化ストレスの軽減を通して説明した。これらの活動は、放射線誘発GI、肺、または腎臓損傷に寄与する炎症を軽減するための可能な治療法を指し示す。


ロイキン®(サルモハセムまたは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、GM-CSF;パートナーセラピューティクス社、レキシントン、MA)は、ARSの治療のために米国FDAによって承認された3つの白血球成長因子の1つです(192 ).ラングら .(193)は、免疫系刺激がウイルス感染と戦うか、または有害な炎症反応を生じさせるのを助けることができるのと同様に、GM-CSFの投与または阻害はCOVID-19のための有用な治療法であり得る。肺マクロファージは、その維持のために肺胞GM-CSF生産に依存し、GM-CSF投与はARDSの初期段階でウイルス感染に対する保護を提供し、組織修復を促進することができる。この書き込みにおいて、サルガモセティムは3回の試験7(NCT04400929、NCT04326920、NCT04411680)においてCOVID-19に対する治療薬として提案されている。有害な効果については、GM-CSFは、COVID-19に起因するものなどの肺病理を駆動し、炎症反応を悪化させることができる。この場合、GM-CSF阻害は、炎症促進性サイトカインIL-1、IL-6およびTNFの発現を減少させ、過剰刺激免疫系を減衰させる多面的なアプローチを提供する。進行中のGM-CSFまたはGM-CSF受容体を標的とするモノクローナル抗体治療には、オティリマブ(NCT04376684)、ギムシルマブ(NCT04351243)、レンジルマブ(NCT04351152)、TJM2(NCT04341116)およびマムマビリ(NCT44444)が含まれる。 NCT04399980、NCT04447469)。ナミルマブは、拡張されたアクセスプログラムでクリニックで使用されています。これらの実験プロトコルで治療を受けている患者は、GM-CSFが免疫学的恒常性において果たす役割のために注意深く監視する必要があります。さらに、このような成長因子介入のタイミングは、その潜在的な有効性にとって重要であると思われる。

抗酸化作用

放射線による損傷は、活性酸素種(ROS)および酸化ストレスの増加によって特徴付けられる(194196 )。これらの増加、および結果として得られる炎症反応は、他の敏感組織(197-200)に損傷を与える可能性がある。抗酸化剤N-アセチルシステイン(NAC)は、全腹部照射を受けたマウスにおける放射線誘発性の損傷を緩和し、10日および30日間の生存率を改善することが示されている(201)。 NACはまた、フィールド外骨髄損傷およびROSレベルを減少させ、骨髄損傷が放射線誘発GI傷害の一部に寄与することを示唆している。組織の損傷の同様のパターンのために, Corry.COVID-19による肺への損傷もNAC治療によって改善できると仮定した(202 )。この仮説は、急性肺損傷およびARDS患者のNAC治療が死亡率の低下をもたらしたという以前の発見によってさらに支持された(203)。 現在、COVID-19患者におけるNAC治療の可能性のある利点に対処するためのいくつかの進行中の国家臨床試験があります(NCT04374461、NCT04419025、NCT04370288およびNCT04279197)。


COVID-19の調査中の別の化合物は、ヒスタミンH2受容体拮抗薬ファモチジンです。通常、酸逆流および胸焼けを治療するために使用される薬物は、抗酸化活性を有することも知られている(204)。 ウイルス性疾患を治療する可能性は低いが、ファモチジンは、最初に既にライセンスされた製品を転用することに興味を持つ研究者の注目を集めました (205 ).ジェネリック医薬品とオフパテント薬は、その安全性と手頃な価格のために特に関心があり、人間の広範なデータによってサポートされています (206 )。さらに、インシリコ分析では、この薬剤がCOVID-19(207)の治療代替として有用であり得る可能性が示唆された。臨床医は、他の医療適応症のために薬を服用している入院患者は、薬物を服用しなかった患者よりもCOVID-19から回復するように見えたことを指摘している(208)。 6,000以上の患者記録のレビューは、ファモチジンの使用がファモチジンを服用していない人の27%と比較して、死亡率が14%につながったことを示唆した。この知見は、入院後24時間以内に薬物を受け取ったCOVID-19患者の遡及分析によってさらに支持され、その使用が挿管または死亡のリスクを減少させたことを示した(209)。 ファモチジンの作用の1つの提案されたメカニズムは、受容体に対する直接的な作用であり、改善されたマスト細胞調節(210)につながる。さらに、COVID-19患者における薬物の有効性を調べた前向き臨床試験が進行中である(NCT04370262、NCT04389567)。最近発表された記事は、ファモチジンが効果がないことが示唆されています。しかし、著者らは「ファモチジンが役立つかもしれないことは挑戦していない。私たちは、作用機序は抗ウイルスではないと言っている」。 8これは、抗酸化作用の主要な提案されたメカニズムと一致する。

放射線研究者はまた、DNA損傷および細胞保護の制限に関して、ファモチジン投与の保護効果を理解しようとしてきた。生体内で行われた研究では、前臨床照射モデルと放射線療法を受けている患者の両方で、薬物の潜在的な利点が実証されている。Famotidineは、照射前に薬物を投与したマウスにおいて放射線保護であることが判明した、骨髄の細胞内の微小核形成によって評価されるように(211,212)。 照射された動物から採取したマウス白血球を用いた前臨床研究は、一貫した結果を文書化し、照射前にファモチジンで治療された動物のDNA損傷を減少させた(213)。 ファモチジンはまた、放射線療法を受ける数時間前に薬物を受けた前立腺癌患者におけるリンパ細胞減少症を有意に減少させた(214)。 別の研究では、放射線療法中に1日2回の経口投与量のファモチジンを与えられた前立腺癌患者は、正常直腸組織への放射線誘発傷害の減少につながった(215)。 癌患者におけるこれらの臨床所見は、正常な健常ボランティアから採取した末梢血サンプルを用いた初期の研究に基づいていた(216)。 これらの研究では、ビタミンCおよびファモチジンの存在下または不在で血液をex vivoに照射した。彗星アッセイの結果は、ファモチジンの存在が放射線誘発アポトーシスに対する保護であり、推定線量減少係数は1.5であることを示唆した。上記の薬物の保護効果は、薬物が抗酸化作用とフリーラジカルを清掃する能力を有する可能性があることを示唆しています, COVID-19のための薬物の臨床使用を正当化するメカニズム.

抗炎症アプローチ

重症COVID-19はサイトカイン嵐を特徴とし、感染に対する過活動免疫応答を示す(217)。 炎症性サイトカインの上昇レベルは高い罹患率および死亡率に関連しているため、炎症反応を調節するための様々なアプローチが提案されている。具体的には、COVID-19は血清IL-6(217)の上昇レベルをもたらす。IL-6受容体拮抗薬は、関節リウマチに対して示されたトシリズマブ(Actemra®、ジェネンテック、サンフランシスコ、カリフォルニア州)も放射線誘発組織損傷を改善することが提案されており、癌免疫療法に起因するサイトカイン嵐の減少に有効性を示している(218)。 COVID-19,サマーズらのトシリズマブ治療の潜在的影響を評価するための早期に発表された臨床試験(219 )は、機械的換気で154 COVID-19患者に薬物の単一サイト試験を行った。治療は、超感染率が増加したが、死亡の危険性が低い結果をもたらした。アンティノリ.(220)は、トシリズマブ治療からの二次カンジダ感染のリスクを指摘し、したがって、薬物は、適切に設計された臨床試験でのみ使用されることを示唆した。現在、オックスフォード大学のCOVID-19療法(RECOVERY)試験の無作為化評価の一環としてトシリズマブ治療アームが含まれており、その結果は、この執筆時点では利用できていない。重症患者における薬物の効果を調べている研究では、治療は酸素化と血液数の改善につながった(221 )。さらに、別の抗IL-6受容体抗体、サリルマブ(ケブザラ®。レジェネロン・ファーマシューティカルズ社、タリータウン、ニューヨーク、サノフィ、パリ、フランス)も、後期COVID-19患者の治療薬として10件以上の登録試験で臨床的検討を受けています。


デキサメタゾンは、関節炎、アレルギー反応および免疫系障害を含む適応症の広い範囲のためにライセンスされている一般的なコルチコステロイド薬です。デキサメタゾンは、局在放射線にさらされたラットにおける肺損傷を含む多臓器の損傷を軽減することが示されている(222)。 放射線誘発性肺損傷の非ヒト霊長類(NHP)モデルにおいて、デキサメタゾンは、非鎮静呼吸数の増加がある場合に与えられる医療管理の構成要素として使用されてきた、呼吸窮迫を示唆する(138、223、224)。 この薬物の使用は、呼吸困難に対する臨床使用に類似している(225 )。これらのNHP研究では、デキサメタゾン治療は、呼吸数の上昇、肺密度、胸水および肺炎を減少させ、改善された結果につながった。デキサメタゾン治療は、侵襲的な機械的換気を必要とする患者の間でCOVID-19死亡率を40.7%から29%に減少させることが示されているが、酸素のみを受けた入院患者に利益を与えるようには見えなかった回復試験(226)にも腕として含まれている。これらのデータは、コルチコステロイド治療は、免疫系が重大な害を引き起こしている程度に過剰に刺激された場合にのみ有効であり得ることを示唆している。COVID-19療法ワーキンググループのWHO迅速証拠評価は、7つの無作為化試験のメタ分析を行い、全身性コルチコステロイドが28日間の全原因死亡率を減少させたと結論付けました(227 )。放射線誘発性肺損傷のマウスモデルにおいて生存率を向上させることが示されているもう一つの治療法は、大豆イソフラボノイド、ゲニステインのナノ懸濁液であるBIO 300(Humanetics社製、Edina、MN)である。マウスにおいて、BIO300投与は、肺照射による生存率を改善し、他の罹患率を低下させた(228)。 ゲニステインは抗ウイルス活性を有するが(229231 ),放射線による肺の損傷を防ぐために有用であるかもしれない.GenisteinはNF-κB(232)の不活性化を通じて作用すると考えられているが、そしてNF-κB阻害がCOVID−19のマウスモデルにおける炎症を軽減することが示されているので、SARS-CoV-2感染によって引き起こされる肺合併症の治療に有効であり得る。ヒト患者は、排出されたCOVID-19患者における臨床試験の開始を発表し、経口BIO 300製品による治療が後期肺線維症を減少させ、感染から回復している患者の生活の質を向上させることができるかどうかを判断する(NCT04482595)。

自己免疫疾患を考えると、関節リウマチ(RA)は正常関節組織を標的とする過活動免疫応答によって引き起こされ、RAで利益を示したアプローチがCOVID-19に対して検討されていることは驚くべきことではない。例えば、アナキンラ(キネレ®;スウェーデンの孤児ビオビトラムAB、ストックホルム、スウェーデン、特定のIL-1受容体アンタゴニストは、可能な治療法として提案されています。同様に、アナキンラは、放射線被ばくのマウスモデルにおける血管炎症を軽減することが報告されている(233)。 その研究では、照射後2週間の薬物の投与は、プロカスパーゼおよびカスパーゼ-1などの炎症性メディエーターの発現を減少させた。イタリアからの初期の症例報告では、臨床医はアナキンラ(234)で正常に治療された重症患者を説明した。その後、他の研究が続いています。実際には、王らら.は、超炎症を標的とする10の進行中の臨床試験について述べている。多くの異なる投剤レジメンがテストされており、これらの小規模な研究(<400人の患者)のほとんどが予備的なものとして考慮されるべきであることは明らかであるが、これらの研究から生じるデータは、より均一な治療を伴う大規模な研究につながる可能性がある。これらのアナキンラ研究の結果が発表されました。フランスで行われたアナキンラ-COVID研究では、アナキンラで治療を受けた患者の25%が侵襲的な機械的換気を必要とするか死亡したのに対し、同じ病院からの歴史的コントロールの44%に対して(235)。 COVID-19バイオバンク研究の一環として、イタリアの別の小さな回顧コホート研究では、アナキンラ治療患者は呼吸パラメータ(補足酸素の必要性の減少、PaO2/FiO2比の改善)および炎症性マーカーC反応性タンパク質の減少の改善を示した。

抗線維化アプローチ

放射線による肺の炎症は、損傷の後期に線維症に進行し、息切れおよび血中酸素飽和の低下を引き起こす可能性がある。現在肺線維症を治療するために承認された薬物には、ニンテダンブ(OFEV®が含まれる。ベーリンガー・インゲルハイム、インゲルハイム・アム・ライン、ドイツ)とピルフェニドン(エスブリエット®;ジェネンテック)。ニンテダニブは、特発性肺線維症に対して承認されたチロシンキナーゼ阻害剤である。局所的な照射のマウスモデルを用いて、研究者は、ニンテダニブが長期線維化から保護されることを実証した。 同様に、ピルフェニドン処理による胸部照射のマウスモデルにおける保護を示した研究(237)。 COVID-19およびその進行に関しては、重度のARDSを経験した患者は、しばしば後の肺線維症を呈することが指摘された(238)。 抗炎症治療は後期疾患を予防できるが、COVID-19に当てはまるかどうかは不明である。このため、著者らは、上記のような抗線維化剤を臨床試験で研究すべきであると提案している。ある臨床試験(NCT04338802)では、患者はプラセボコントロールまたはニンテダニブ治療群に無作為化され、別の患者では、PIRFENIdoneの安全性と有効性がSARS-CoV-2感染患者(NCT04282902)で研究される。同様に、イマチニブ(グリーベック®。ノバルティス、バーゼル、スイス)、慢性骨髄性白血病のライセンス、10および以前に肺疾患を遅延させることによって照射されたマウスの生存時間を増加させることが示され、COVID-19治療として示唆されている(239)。 いくつかの臨床試験(NCT04357613)またはリクルート(NCT04394416)患者は、疾患の可能な治療法として薬物を研究する計画されています。

ペントキシフィリンは、COVID-19の治療薬として転用される可能性のある別の薬剤です。もともと間欠性跛行(末梢動脈疾患)に罹患している個人の痛みを治療するためにライセンスを取得し、11ペントキシフィリンは血流を改善し、それによって組織の酸素化を増加させる。また、炎症促進サイトカイン、具体的にはTNF-α(240)の合成を阻害することも示されている。ペントキシフィリンは、動物モデル(241)および診療所(242)における放射線誘発線維血管損傷を低減することが示されている。これらの抗線維化(および抗炎症)活動のために、ペントキシフィリンはCOVID-19合併症(243)の予防可能な予防として提案されており、臨床試験(NCT04433988)で試験される。肺線維症の別のドライバー, TGF-β (244 ), COVID-19患者における肺線維症の予防のための潜在的なターゲットを提示します(245). 例えば、TGF-β2産生を標的とする抗センスmRNA製品であるOT-101(マテオネ治療薬、サンフランシスコ、カリフォルニア州)は、いくつかの癌に対する第3相試験中であり、COVID-19治療(246)として提案されている。COVID-19の進行におけるTGF-βの関与の可能性を考えると、前臨床、抗TGFβ受容体1製品であるIPW5371(イノベーション・パスウェイズ、パロアルト、CA)も、COVID-19誘発性肺線維症を治療する有望な候補であり得る。

RAS を対象としたアプローチ

パンデミックの初期段階では、SARS-CoV-2ウイルスが内部細胞機械にアクセスする方法の1つがACE2受容体を介して行われたことが明らかになり、その発現は肺胞上皮細胞(248)に最も普及している。この知見は、細胞への侵入を得るためにACE2受容体を用いたSARS-CoV(249)と同様であった。 したがって、患者に対して考慮された最初の治療は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(ACEI)またはアンジオテンシンII型受容体遮断薬(ARB)であった。アンジオテンシン変換酵素阻害剤(ACEI)などの多くの薬物は一般的であり、広く入手可能であるため、転用された薬物において貴重な選択肢を表しています。明確な利点は、低コスト, 豊富な臨床経験, 確立された人間のデータと最小限の副作用.COVID-19応答の初期段階では、現在高血圧薬を服用している個人は感染のリスクが高くなる可能性があると考えられていたため、COVID-19患者(250,251)での使用を中止すべきである。12,000人以上の患者を対象とした1回の大規模な遡及研究では、ACEIの以前の使用と感染後の患者の転帰との関係が考慮され、以前の高血圧薬の使用とCOVID-19リスクとの間に相関関係が存在しないという発見が示された(252)。


さらに、人口の特定のセグメントは、より重篤な形態の疾患およびARDSを発症する傾向を有する可能性が高いことが明らかになった。これらの個体には、心血管疾患、糖尿病および高血圧を有する者が含まれ、そのすべてがRAS(253)の調節不全態との関連を有する。さらに他の研究は、これらの薬物が多々の効果(例えば、抗炎症性抗酸化剤および抗線維化剤)に起因する潜在的な治療法として考慮されるべきであることを示唆した(254 )。したがって、COVID-19(255)に対するアンジオテンシンアゴニストおよびアンタゴニストの両方を評価する必要が残っている。ある研究において、高血圧のCOVID-19患者が登録され、ACEIまたはアンジオテンシン受容体アンタゴニスト治療の使用が感染の重症度および進行に影響を及ぼすかどうかを探る(256)。 有効性のバイオマーカーとして、IL-6および循環T細胞数の血清レベルも評価した。両方の治療は、T細胞を増加させ、ウイルス負荷およびIL-6レベルを減少させ、疾患の経過の重症度を低下させることが判明した。したがって、COVID-19患者におけるACEIおよびアンジオテンシン受容体遮断薬治療を維持することを勧告した。

同様に、放射線コミュニティは、RASを標的とする製品が、主に肺と腎臓の放射線誘発性臓器傷害の進行に果たすことができる役割を確立しました。多くの研究は、放射線誘発性肺損傷に対処するACEI製品の能力を実証しています。.主にラットの傷害モデルで行われ、ACEIは生存率を増加させ、肺、腎臓および血管損傷を減少させることが判明した(257、258)。 これらの知見は、TBI+骨髄移植(BMT)、全胸部肺照射(WTLI)、または部分的体照射(PBI)などの放射線被ばくの異なる方法で一貫しており、遮蔽を用いて免れた骨髄の割合を有する(259)。 肺および腎臓損傷の軽減は、腎損傷の循環マーカー(例えば、血液尿素窒素およびクレアチニン)および照射された動物における肺のCT画像の評価を通じて決定された。照射ラットモデルでは、カプトプリルとフォシノプリルはともに11Gy(BMTを伴うTBI)後の生存率を増加させ、肺損傷を減少させた(257)。 同様に、リシノプリルは、成人ラットにおける高用量PBI後の腎臓(260)および肺(259)の損傷を緩和し、若年ラットおよび老人ラットにおける生存率を改善することが判明した(38)。 エナラプリルは、WTLIラットモデルにおける傷害を緩和し、生存期間を改善し、35日後に照射を開始した場合でも(261)。 カプトプリルは、TBIモデルで投与され、生存率を改善したが、皮膚外傷と結合するとその利益は減少した(262)。 最後に、ラミプリルは、脊髄への放射線による損傷を軽減した(263)。 放射線損傷の他の前臨床モデルでは、上記のRASの成分であるアンジオテンシン(1-7)[A(1-7)]も、照射げっ歯類(264,265)の生存率を向上させる能力について研究されている。これらのペプチドは、多くの細胞型において活性を変化させることが示されているが、TBIを受けているマウスにおける骨髄の回復を加速し、また、動物の血小板ナディールを改善した(264)。 後の研究では、アンジオテンシンペプチドは、致死的な照射後数日投与された場合でも、マウスの生存率を改善し、出血時間を短縮した(265)。

血管系をターゲットにしたアプローチ

ウイルスが直接内皮細胞に感染し、調節を調節する能力(41)は、COVID-19患者で観察された血管凝固症および血栓の背後にある原動力である。直接ウイルス感染に起因する血管効果に加えて、COVID-19患者は健康なコントロールと比較してVEGFのレベルが高いことが判明している(266)。 VEGFの上昇は、血管透過性をさらに増加させ、患者に指摘された症状の一部につながる可能性がある。さらに、研究は、ARDS(267)における治療介入の標的としてVEGFを関与している。この執筆時点では、COVID-19患者のいくつかの臨床試験が計画されているか、またはCOVID-19関連ARDS(NCT042754414、NCT00444414、NCT0444482、NCT0444482、NCT0444782、NCT0400)の治療薬として、抗VEGF、長命、ヒト化モノクローナル抗体であるベバシズマブの潜在的な有効性を評価するために募集されています。アバスチン®とも呼ばれ、薬物の作用機序は細胞外VEGFに結合し、内皮細胞上の受容体との相互作用を防止することである(268 )。


放射線被ばくは、血管障害を引き起こすことが長い間知られており、それが引き起こす多臓器障害を説明すると考えられている(121)。 血管系を標的とする多くの有望な臨床アプローチは、放射線による損傷に影響を及ぼす可能性がある。VEGFはまた、放射線被ばくのに関与している分子を表し、したがって、負の影響を低減するための標的である。例えば、VEGFレベルは、照射後のマウス(269、270)および成長因子の上昇レベルが正常組織の放射線誘発性壊死の発症に関与することが示されている(271)。 抗VEGF抗体(ベバシズマブ)は、マウス脳の放射線壊死を緩和することが示されている(272)、ガンマナイフ放射線手術を受けたラット(273)、およびベバシズマブは放射線治療を受けた鼻咽頭癌患者の壊死を減少させることが判明した放射線傷害のために診療所で使用されている(274)。

COVID-19患者で観察が続く中で、DICが見られた合併症の多くを担う可能性があることが明らかになりました(275-278)。 この状態は、小さな血栓の発達と循環によって特徴付けられるが、小さな血管の閉塞を引き起こす可能性がある。後続効果として、血小板の異常消費は、今度は、血小板減少および出血を引き起こす可能性がある(279)。 フェレット(280)とユカタンミニピッグ(281)を含む致死性放射線被ばくのいくつかの動物モデルでは、照射後の初期の頃と死亡時の両方で、DICの証拠が存在している。DICは、照射された患者において、死亡時の出血が臨床的に見られたため、放射線によるヒト死亡率(50)の一因と考えられている。放射線被ばくで死亡したヒトの検死(282)における主要な発見は、DICの結果としてしばしば組織に広く出血する。凝固異常も明らかにCOVID-19感染の重要な特徴として浮上している (283 ).血栓症に加えて(284),血小板減少症は、COVID-19感染を経験している一部の患者にも注目されている。1,000人以上の患者を含む中国からの研究では、36.2%が血小板減少症であり、より進行した症例ではより大きかった(98 )。この低血小板数と感染との関連は、9つの研究のデータを調べたメタ分析によっても支持され、約1,800人の患者(71)が関与した。これらの研究者は、重篤な疾患の患者における血小板数がはるかに低いことを発見し、これらの減少したカウントは死亡リスクの増加を示す可能性があると結論づけた。SARS-CoV-2による感染は、前駆物質の喪失や成長阻害による血小板産生の減少、自己抗体の進化によるクリアランスの増加、肺損傷による血小板消費量の増加など、多くの異なる原因経路を介してこの調節不全血状態につながり、血小板活性化およびマイクロトロンビの形成につながると仮定されている(284)。

COVID-19と同様に、放射線被ばく、特にTBIは血小板レベルの低下につながると知られています。この血小板減少症は、暴露による死亡に大きな役割を果たすと仮定されている(282 )。この放射線傷害の症状に対処するために、血小板産生を促進し、他の適応症(例えば、免疫血小板減少性紫斑病(ITP))に対してFDA承認されている薬物は、損傷を軽減し、生存率を改善できるかどうかを確認するために試験されている。これには、Nplate®(アムジェン、サウザンドオークス、CA)、プロクタ®(ノバルティス)(286、287)などの薬物の前臨床および臨床研究が含まれています。入院中にITP症状を呈し、治療に良好に反応したCOVID-19患者を治療するためのプロマクタの使用を記録した症例報告があるが、これまでより広い規模でこれらの治療法が試みられたようには思えない。これは、これらの患者における血小板減少症と血栓症の微妙なバランスが原因である可能性があります。介入のタイミングは、その有効性または損害に不可欠です。症例報告によると、ヘパリンは、高凝固(289)に対抗する手段として投与されており、国際血栓症・ヘモスタシス学会は現在、すべてのCOVID-19患者に対してヘパリンの使用を推奨している(290)。 明らかに、血小板数を増やすか、凝固を減らそうとする治療の使用に関する臨床的決定は複雑であり、これらの種類の治療の使用は大きな関心のある分野を表している。TP508は、ヒトプロトロンビンの切り捨てられた形態である23アミノ酸ペプチドであり、また、放射線正常組織損傷を緩和し、マウスTBI(LD100/15)モデル(LD100/15)モデルにおける生存率を高めることも示されている(291 )。他の多くの前臨床モデル(例えば、虚血(292)および筋骨格系傷害(293))の研究の下で、糖尿病性足潰瘍に対処するための臨床試験(294)において、TP508は内皮細胞を標的にして組織修復を強化することが示されている(292)。 この製品は、主要な作用機序として血管系を標的とし、組織の損傷を軽減する一般化能力を有するため、COVID-1912の治療として早期前臨床試験中です。

血管損傷に対する一般的な治療法としてのスタチン

スタチンは、放射線とCOVID-19(295、296)の間で薬物治療の重複の別の領域を表す。抗炎症効果に加えて、スタチンは、細胞へのウイルスの侵入を改変し、感染細胞のオートファジーを誘導するか、または凝固カスケード(297)の活性化を変化させる。シリコ研究では、スタチンは感染を遮断して直接的な抗ウイルス活性を有することを示唆している(298)、ACE2レベルを増強する(299)とARDS(300)から保護することが示されている。

COVID-19患者の臨床試験では、観察された利益が潜在的なリスクを上回ることを示唆した(301 )。COVID-19で入院中にスタチンを投与された患者の遡及的研究は、死亡リスクが低いことを示した(302)。 放射線損傷の動物モデルでは、スタチンは正常組織への損傷軽減を実証している。シンバスタチンは、広範囲にわたる臨床使用を有するHMG-CoA還元酵素阻害剤であり、高用量胸部照射マウスモデル(303)において肺損傷を軽減し、GI管、骨髄(304)および唾液腺(305)を保護することが示されている。同様に、アトルバスタチンは、ラットモデルにおける放射線誘発性心臓損傷(306)およびマウスにおける腎損傷(308)を制限する。


おそらく最も重要なのは、COVID-19に関与する主要な作用機序との重複の点で、アトルバスタチンは、照射されたヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVECs)(308)において保護応答を誘導することが示されている。アトルバスタチンによるHUVECの治療は、放射線誘発細胞アポトーシスを減少させ、トロンボモジュリンおよびプロテインC活性化のアップレギュレーションによって駆動されると考えられる。最後に、ロバスタチンは、WTLIマウスモデルで高用量照射後に投与した場合、生存率の増加、肺および減少したコラーゲンにおけるマクロファージおよびリンパ球のレベルの低下(309)) 活性化タンパク質C(APC)は、放射線傷害を軽減する能力(310)について試験され、現在、COVID-19患者(311)で観察された血管機能障害および異常血栓症(例えば、DIC)の治療として提案されている。炎症を下降させ、トロンビンを生成するAPCの能力は、炎症を軽減し、全身の虚血性損傷を制限する可能性を示しています。

抗菌性を超えて放射線またはSARS-CoV-2感染のための抗生物質治療

潜在的な治療法を迅速に評価する必要性を考えると、多くの臨床医は、安全性データと臨床経験の利点を持つ抗生物質に目を向けています。二次細菌感染に対する活性を有し、抗炎症および抗ウイルス特性を有するいくつかのクラスの抗生物質は、COVID-19の潜在的な治療法として示唆されている。インシリコモデリングおよび他の予測研究では、ストレプトマイシン(312)などのアミノグリコシド化合物の有効性を示す。テトラサイクリン, このようなドキシサイクリン (313, 314 ) とエラバシクリン (312 );アジスロマイシン(315)などのマクロライド系抗生物質;ストレプトグラミン, 例えばキヌプリスチン(316); サリノマイシン(317)などのポリエーテルのヨウノフォリック抗生物質;そして、ティーコプラニンなどの糖ペプチド。テイコプラニンは、黄色ブドウ球菌感染症の治療に用いられる薬物であり、MERSに対して有効であることが判明し、SARS-CoV-2(318、319)にも対して有効であると予測されている。 アジスロマイシンは、ヒドロキシクロロキン(320)と組み合わせて、SARS-CoV-2感染の重症度を軽減するのに有効であるかもしれないという期待があった(321 )。呼吸器および他の感染症の治療に一般的に使用される薬物は、インターフェロン媒介性抗ウイルス応答を強化すると考えられている(315)。 残念ながら、臨床試験は、薬物の有効性の証拠を提供しませんでした (322 ).対照的に、いくつかの研究は、COVID-19(324)を有する子供と成人の両方で単独または組み合わせて抗生物質の使用による限られた利益を示唆しており、他の研究は、いくつかの抗生物質の使用が実際に病気の進行を悪化させる可能性があることを示唆している(325)。


COVID-19と同様に、抗生物質の有効性は、通常の抗菌影響の外で、放射線正常組織損傷の軽減において観察されている。広範囲の抗菌剤のインビトロスクリーニングを行い、これらの分子のいずれかが放射線損傷のミチゲーターを使用できるかどうかを判断した。凝固性生存アッセイで造血前駆細胞を用いた1つのスクリーンにおいて、テトラサイクリンは重要なミチゲーター(326)として同定された。マウスリンパ球の別のインビトロスクリーンでは、テトラサイクリンとフルオロキノロン(10種類の分子)の2つの抗生物質クラスが潜在的な放射線ミチゲーターとして同定され、著者らは抗菌特性とは別のものと考えた。これらの潜在的なミチゲーターから、テトラサイクリンは生存のTBIマウスモデルで有効性を示し、さらにデータマイニングはこれらの以前の知見を確認した(327)。 キノロンが放射線傷害の軽減に及ぼす影響は驚くべきことではなく、シプロフロキサシン、スパルフロキサシンおよびクリナフロキサシンを示したマウスの以前の研究では、骨髄のコロニー形成ユニットおよび照射されたマウスの白血球数を増強することができた(328)。 同様に、1961年から発表された研究は、げっ歯類飼料中のクロルテトラサイクリンの存在がマウスのX線殺傷を減少させたことを示した(329)。 最近の研究では、シプロフロキサシンやレボフロキサシン、ドキシサイクリン、ネオマイシンなどのフルオロキノロンは、いずれも致死量の放射線にさらされたマウスの平均生存時間を増加させることが判明した。ドキシサイクリンおよびネオマイシンも動物の30日目生存率を改善した(330)。 他の研究では、細菌性肺炎および他の感染症の治療におけるその有効性に関して顕著な抗生物質であるシプロフロキサシンは、生体内およびインビトロでの放射線被ばく後の生存を増強することも示された。末梢血単核細胞を用いた研究では、p53リン酸化を阻害し、Bcl-2産生を増加させることによって放射線被ばくから保護されたシプロフロキサシン(331)、およびTBI(332)のマウスモデルにおいて生存率を増加させることも示されている。

細胞療法

細胞療法の開発と使用は、腫瘍診療クリニック(333)と放射線治療(334、335)の両方で、長い間関心のあるアプローチでした。特に、間葉系幹細胞(又は間質)細胞(MSC)は、放射線誘発性肺傷害(336、337)の影響を緩和することが示されている。幹細胞は、細胞外小胞と同様、SARS-CoV-2(338)によって引き起こされる傷害を治療する手段としても考慮されている。具体的には、様々な供給源に由来するMSCが、COVID-19患者における肺損傷に対処するための研究を受けている(339)。 これらの供給源は、骨髄(340)、臍帯(341)、脂肪組織(342)、末梢血および胎盤を含む。初期の報告された研究は、患者におけるMSCの使用が安全であることを示し、その使用は肺機能の結果を改善するのに有効である(343)。 これらの細胞がCOVID-19治療(clinicaltrials.gov)として使用されている臨床試験は世界中で30以上あります。実際、放射線正常組織傷害ミチゲーターとしての開発のために積極的に調査されているいくつかの細胞療法も、COVID-19患者試験の治療法としての約束を示しています。これらの試験には、胎盤拡張(PLX)細胞13および多能性成体前駆細胞(多幹®細胞と多能性の細胞に対するものが含まれる。アサーシス®株式会社クリーブランド、オハイオ州)。 14

結論

SARS-CoV-2感染の大半は無症候性または症状的に軽度であり、入院を必要としない。しかし、この執筆時点では、世界中で5,000万人以上の確認された感染があり、米国だけで900万人以上の確認された症例があり、そのうち数十万人が入院を必要とし、225,000人以上が死亡しています。併存疾患、年齢、遺伝学などの宿主因子は疾患の重症度と強く関連しているが、重度のCOVID-19の病理は、Dダイマーレベルの上昇と凝固に至るまでの血栓性応答と共に、調節不整合な炎症反応、いわゆる「サイトカイン嵐」によって特徴付けられることは明らかである。サイトカインの嵐は、IL-1β、IL-6、IL-18、およびTNFαなどの高レベルの炎症促進サイトカインを介して現れる。過剰炎症反応および調節不全血血栓活性の累積全身効果は、多臓器不全および死を引き起こす可能性がある。現在、有効な予防介入がない場合、これらの不秩序なプロセスを有益に変化させ、回復を支援することができる治療法が緊急に必要とされている。


COVID-19における免疫不全、疾患の進行および臓器損傷のメカニズムの顕著な特徴は、ARS(ヒトにおける>2 Gy)を引き起こすのに十分な大きさの用量での電離放射線被ばくに対する生物学的反応と類似している。COVID-19および放射線によって引き起こされる炎症性応答および器官損傷の類似性は、可能なCOVID-19介入の機会を提供する。COVID-19と同様の方法で多臓器不全や死につながる可能性のある炎症、肺線維症および血管損傷の放射線誘発調節を標的とする放射線ミチゲーターの開発のための放射線生物学の分野からの豊富なデータ(上記の詳細)と豊富な経験があります。これらの薬剤の多くは現在、前臨床レベルの開発段階にあるが、いくつかはすでに放射線ミチゲータとして認可されており、FDAはヒト(ノイポゲン®、ノイラスタ®、ロイカネ®)での使用が承認されているか、または他の適応症に対するヒト臨床試験で安全性を実証しており、COVID-19適応症への翻訳の可能性について十分に準備ができている。最後に、おそらく放射線とCOVID-19との重複の真の定義において、患者の胸郭の暴露を含む低線量放射線療法(LDRT)が、SARS-CoV-2感染によって引き起こされるものを含む肺感染症に対抗する有効性を有する可能性があるという新しい(そして「古い学校」)提案である。この概念は、細菌またはウイルス感染に起因する肺炎の治療に放射線が使用された現代の抗生物質の出現前の1900年代初頭の放射線被ばくの使用に関する研究に基づいている(344)。 しかし、この治療提案は論争がないわけではない。すでに、多数の社説やコメントが公開されています(345352 ) この治療モダリティを取り巻く議論は間違いなく継続します。それにもかかわらず、LDRTは肺への高線量放射線損傷の潜在的なミチゲーターであるとは考えられておらず、したがって、この治療は一般的に現在のレビューの範囲外である。

感染症、肺科学、免疫学、リウマチ学、血液学の分野における医学的専門知識は、COVID-19治療介入の探索において重要な道筋であるが、COVID-19とARSの間の病理生物学における実質的な重複は、もともと評価および/またはヒト傷害を軽減するために開発された容易に翻訳可能で、潜在的に影響の大きい薬理学的介入の可能性を示している。同じトークンによって、COVID-19感染における有効性の可能性が検討されている新しい治療法の広い範囲を考えると、これらのいくつかはいつか放射線医療対策として使用するために転用される可能性があります。

以下、確認と参照は省略