COVID-19と放射線傷害|の共通点放射線研究 (allenpress.com)
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単独分離されたコロナウイルスが見つからない以上、これしかない

COVID-19と放射線損傷の共通点
 
       
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COVID-19の多系統の構成要素が明らかになるにつれ、SARS-CoV-2感染と放射線障害の間には並行した病因が考えられるようになった。SARS-CoV-2感染者の中には、無症状の人もいれば、発熱、咳、悪寒、味覚や嗅覚の喪失、四肢の発赤などの異常な症状(例:微小血管の損傷を示唆する「COVID爪先」)を含む軽度の症状を示す人もいる。また、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、多臓器の凝固亢進、低酸素症、心血管障害など、死亡リスクの高い指標が極端かつ急速に発症し、医療従事者を不安にさせるものもあります。

研究者たちは、差別なく新たな形で姿を現すこの謎めいたウイルスに対処するために、科学に素早く焦点を当て直しています。研究者が病気の初期マーカーを特定し始めるとき、他の病理との共通点を特定することで、何らかの手がかりが得られるかもしれない。興味深いことに、放射線生物学の分野における長年の研究により、高線量の放射線を受けた後に発生する別の疾患状態、すなわち急性放射線症候群(ARS)の複雑な多臓器性が明らかになっている。炎症はCOVID-19とARSに共通する重要な要素であり、生体のホメオスタシスを劇的に変化させる多臓器の損傷を引き起こす。どちらの状態でも、サイトカインストームが起こり、同様の炎症促進分子が増加し、他の抗炎症分子が減少する。

これらの変化は様々な形で現れますが、基礎疾患のある患者では健康への影響が明らかに大きくなります。ARSがもたらす劇的な影響を考慮して、放射線被曝の多くのバイオマーカーが特定され、ARSの医療管理戦略が確立され、放射線公衆衛生上の緊急事態に使用する医療対策の開発が進められてきた。これらの努力は、現在、COVID-19傷害の作用機序の解明に役立てることができます。さらに、COVID-19とARSが交わることで、両者の治療法の発見を加速させるアプローチが可能になるかもしれない。

紹介

現在、世界はグローバル・パンデミックに見舞われています。2020年9月10日現在、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)を原因とするCOVID-19の感染者は世界で5,000万人以上と報告されています。COVID-19対策に焦点を当てた研究活動を指揮する最前線にいるのは、米国国立衛生研究所(NIH)内の国立アレルギー・感染症研究所(NIAID)です。NIAIDは2020年4月、SARS-CoV-2の理解を深め、安全なバイオメディカルツールの開発を加速させるためのNIAIDの取り組みを記した「COVID-19研究2のためのNIAID戦略計画」を発表した2。この計画は、SARS-CoV-2とCOVID-19に関する基礎知識の向上、診断法とアッセイの開発支援、治療薬の特性評価と試験、SARS-CoV-2に対する安全で効果的なワクチンの開発という4つの研究優先事項に焦点を当てた、明確な内容の文書である。各優先分野の詳細な研究計画は、本文書に記載されています。


2019年の新規コロナウイルス疾患(COVID-19)の新規性は、コロナウイルスに特化した治療薬がFDAで承認・認可されていないという事実によっても強調されています。治療薬(および診断ツール)の従来の医薬品開発経路は、達成するために膨大なリソースを必要とするマイルストーンを伴う数年に及ぶプロセスになります。しかし、COVID-19パンデミックの緊急性は、有望な治療薬・診断薬候補の迅速な開発・試験の必要性を強調しています。開発プロセスを加速するためのアプローチは、重複する傾向を調べることができる他の科学分野でも研究されています。他の臨床適応症のために開発された治療薬は、COVID-19の治療に再利用できる可能性があります。同様に、COVID-19に類似した他の適応症の病理学的特徴や進行の仕方は、この疾患を効果的に軽減し治療する方法を解明する可能性がある。この総説では、COVID-19と放射線障害の生物学的効果の間に観察された類似点、すなわち急性放射線症候群(ARS)および急性放射線被曝の遅延効果(DEARE)について述べる。

NIAID内の放射線・核対策プログラム(RNCP)は、科学的な研究がCOVID-19応答に関連するプログラムの1つです。2004年に開始されたRNCPは、放射線公衆衛生上の緊急事態を受けて、ARSやDEAREに至る放射線障害の診断(バイオドシメトリー)や被治療に対する医療対策の開発を支援する研究を支援する使命を持つ。このレビューで説明されているCOVID-19と放射線傷害との顕著な類似点は、炎症反応という大きな下支えを持っています。放射線被ばく治療のために現在開発中のいくつかの製品は、組織の損傷につながる可能性のある炎症を標的にすることによって動作します。実際、放射線による肺線維症と血管損傷のメリットを治療するために開発されたアプローチは、COVID-19の文脈でここで議論されています。

ターゲット

ここでは、COVID-19と急性放射線被ばくの両方によって影響を受けるシステムおよび免疫学的領域のいくつかを強調します。どちらの場合も、結果は、血管系、肺、心臓、腎臓、肝臓、腸、目、脳を含む身体の多くの部分に損傷を引き起こす可能性のある全身的な侮辱である。標的臓器に関係なく、免疫原性経路の過剰活性化は、SARS-CoV-2および急性放射線被ばくを克服するための身体の反応の中心にある(1)。 サイトカインは、様々な免疫細胞(すなわち、マクロファージ、Bリンパ球、Tリンパ球およびマスト)および非免疫細胞(すなわち、内皮、線維芽細胞および間質)によって産生される。通常の状況下では、サイトカインは半減期が短く、微小環境内で地元のメディエーターとして機能します。したがって、血液中の循環サイトカインは、市販のアッセイキット(2)の検出限界を下回っている。この複雑な通信ネットワークは、感染因子または炎症性刺激に対する比例応答を取り付けるための適切な信号を有する健康な免疫系を提供する。他のケースでは、反応が非常に強く、循環サイトカインレベルが急増し、「サイトカイン嵐」(ハイパーサイトカイン血症とも呼ばれる3)または免疫系の過剰作用が全身組織損傷につながる可能性のある一般化された炎症反応を引き起こす。サイトカインの嵐はSARS-CoV-2感染と放射線被ばくの間のネクサスです。両方とも体を荒らす全身性炎症をもたらす (13 ).


豊富な初期の文献は、COVID-19患者におけるサイトカイン嵐症候群(CSS)を記述している(415 )。例えば、50人の患者の研究では、研究された48のサイトカインのうち14の発現レベルは、疾患の重症度および進行に関連しており、インターフェロン(IFN)γ誘発タンパク質10および単球化学戦術タンパク質-3は疾患進行の優れた予測値として指摘された(16)。 T細胞過活性化による顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)およびインターロイキン-6(IL-6)の増加も注目された(17)。 3,939人の患者を用いた別の回顧的研究は、軽度および重度のCOVID-19疾患の両方を示し、循環白血球サブセットおよびサイトカイン分泌の変化をもたらす(8)。 特に、バニノフ.3つのサイトカイン(CXCL10、CCL7およびIL-1受容体拮抗薬)の持続的な高レベルが、ウイルス負荷の増加、肺機能の喪失、肺損傷および致命的な結果と関連していたことに留意した(12)。 特定のサイトカインの上昇レベルのこれらの種類の所見に基づいて、2020年6月にFDAは、COVID-194患者の管理のための血清または血漿中の循環IL-6レベルを測定することに基づいて緊急使用承認(EUA)を発行しました(以下で詳細に説明)。しかし、「サイトカインシグネチャ」を測定する新しい技術は、被験者間のばらつきを示し、これらのデータに基づくパーソナライズされた治療法の開発の必要性を強調しています。

COVID-19で観察されるように、サイトカインは、内皮細胞、線維芽細胞、免疫細胞および小胞細胞を含む放射線被ばく後の多くの細胞によっても放出される。線維芽細胞増殖因子(FGF)、転移性増殖因子(TGF)、腫瘍壊死因子(TNF-α)、インターロイキン(ILs)など、サイトカインカスケードにおけるタンパク質を含む炎症反応の相互作用および早期活性化がDEAREの原因であると考えられている。免疫細胞を誘致し炎症を引き起こすサイトカインおよびケモカインには、IL-1αおよびIL-6が含まれる。炎症細胞は、細胞死、線維症の促進および組織の腫脹など、他の多くの変化を引き起こす。これらのサイトカインは、イオン化放射線に対する皮膚細胞の応答における主要なサイトカインのような初期および後期の反応の両方に関与しており、IL-1、IL-6、腫瘍壊死因子(TNF)-α、βを転換し、放出の組織およびコンテキストに応じて炎症を起こす可能性がある。 サイトカインは、TNF-α、IL-1αおよびβ、IL-17などの炎症性サイトカインとして広くグループ化することができる。血管形成/血管内皮増殖因子(VEGF)、TNF-αおよびFGF;抗炎症IL-4、IL-10およびTGF-β;プロ線維化IL-6およびTGF-β;免疫 IL-2, IL-4 および IL-7;そして造血CSF1、GM-CSF、IL-3およびEPO(19)。 興味深いことに、炎症性サイトカインの持続性、ケモカインおよび成長因子、例えばTGF-β、IFN-γ、ET-1、IL-4、IL-13、肺線維症(20)につながる。特に、SARS-CoV-2への応答の主要なプレーヤーと思われるIL-6は、照射後も変更される。しかし、放射線による肺損傷におけるその役割は未だ不明である(21 )。

サイトカインの嵐に加えて、レニンアンジオテンシン系(RAS)の調節不変は、COVID-19(22)および放射線被ばくの病因において重要な役割を果たす。体の体液調節システムを調節するRAS経路は、アンジオテンシン変換酵素(ACE)およびACE2に依存する。ACEは、血圧、水、ナトリウムレベル、炎症、増殖、血管収縮を調節します。ACE2は、SARS-CoV-2の標的受容体が、AngIIを分解してAngIIを産生し、次いでアンギオテンシン1-5を生成し、さらにエフェクターペプチドである(23)にする。ACE2は、様々な器官(例えば、心臓、腎臓、脂肪組織、血管平滑筋細胞、脳組織、精巣、消化管(GI)管など)に見られる。一緒にACE /ACE2血圧を低下させ、RASの恒常性を維持するために血管拡張を促進する。ACE2は全身に発現しているので、血圧を下げる能力を超えて多くの生理学的役割を果たしていることは驚くべきことではありません。これらには、ACE2による心臓および肺保護が含まれる。今井らのマウス研究.ACEによってアップレギュレートされたAngIIがAT1a受容体を介して重度の肺不全を駆動し、ACE2およびAT2受容体が肺損傷から保護することを示す。グループは、外因性組換えヒトACE2がACE2ノックアウトおよび野生型マウス(24、25)における急性肺障害を減少させ、GI調節障害および糖尿病合併症に影響を及ぼすことを示した(26)。 SARS-CoV-2(27)がACE2に結合するので、ACE2受容体がダウンレギュレートされ、RAS(28)に不均衡を引き起こす可能性がある。

サイトカインと RAS の崩壊は、相互作用が複雑で完全には理解されていませんが、COVID-19(3, 22, 27)と電離放射線被ばく (29, 30 ) の両方の肺および他の臓器損傷の発症に影響を及ぼす可能性があります。一般に、SARS-CoV-2感染(31)および電離放射線暴露(31)は、炎症促進性サイトカイン(例えば、IFN-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18、IL-33、TNF-α、TGF-β等) を引き起こす。COVID-19の場合、肺が最も一般的な初期標的であり、場合によっては、肺内炎(32,33)から急性呼吸窮迫症候群(ARDS)に進行する。この高められた慢性炎症反応は、臓器機能障害に続いて長期的な線維症をもたらすプロ線維化環境を作成します。同様に、放射線への暴露は、肺線維症(34–36)だけでなく、他の器官への傷害をもたらすことができます(3739 ).

血管系は、全身血栓性事象(40)、内皮炎(内皮炎症)(41)および「COVID足引」(四肢の微小血管の機能不全を示唆する)(42,43)の有病率によっても証明されるように、SARS-CoV-2によって標的とされる。ウイルスは内皮細胞(41)に直接感染することが示されており、その後の調節不調は、COVID-19患者に記載されている多くの血管凝固症および血栓を説明する可能性が高い。最近、ザンボニ(44)は、COVID-19を血管疾患と表現し、内皮細胞はSARS-CoV-2の強力な標的として出現し、内皮はCOVID-19病因の「リンチピン」と呼ばれ、サイトカインの嵐と複数の臓器への損傷を調整する(45 )重症例では、この機能不全は脳卒中(46)および他の心血管関与(47)に至った。同様に、急性放射線被ばくは、血管損傷(48)を介して血管損傷(48)を介して、ならびに細胞接着分子の増加(49)および凝固恒常性の調節障害(50)を介して。

SARS-CoV-2および急性放射線被ばくのもう一つの共通の標的は、真核細胞のピロプト症経路またはカスパーゼ-1依存性のプログラムされた細胞死である。ピロプトーシスは、身体の自然免疫系が病原体をクリアし、適応免疫応答を促進するメカニズムです。Caspase-1は、病原体感染細胞の血漿膜細孔の形成をもたらす炎症を開始し、水が入り込み、腫脹および浸透性のリシスを引き起こす。さらに、カスパーゼ-1は染色体DNAの切断および核結縮を促進する。Caspase-1は、病原体または組織損傷によって産生される細胞外および細胞内の危険信号を感知するマクロファージまたは上皮細胞などの免疫細胞に存在するトール様受容体(TR)およびNOD様受容体(NlR)によって活性化される。この細胞通信ネットワークは、NF-κB、マイトゲン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)およびインターフェロン調節因子(IRF)-依存経路によって開始される炎症性カスケードをもたらし、IFN-α/β、TNF-α/β、IL-12、IL-6、IL-8およびプロIL-1βによって開始される。このピロプトーシス経路は、急性放射線暴露後の免疫細胞死(例えば脾臓内)にも関与する(51,52)。 さらに、NF-κB/TNF-αシグナル伝達経路も電離放射線に応答して活性化され、同様のサイトカインカスケードをもたらす。実際、最近発表された研究では、ピロプトーシスが放射線誘発性肺の炎症および線維症に役割を果たす可能性があることを示した(53)。

バイオマーカー

COVID-19と放射線損傷の病態生理学におけるバイオマーカー

SARS-CoV-2感染および放射線被ばくに対するバイオマーカー応答のパターンには顕著な類似性がある。コビド-19および照射された患者では、ヘマトロジー、化学、炎症および免疫バイオマーカーの有意な変化が見られる。侮辱(感染または急性放射線被ばく)は大きく異なるが、続く病理は多臓器不全(MOD)に収束し、多臓器不全(MOF)および死亡率をもたらす。COVID-19の臭い機能障害、放射線バイオドシメトリーの細胞遺伝学的、ゲノムまたはメタボロミックアプローチなど、各侮辱に特有のバイオマーカーについては、ここでは議論されていない。

血液学

血液学の古典的なアプローチは、結果を予測するだけでなく、COVID-19患者の階層化と管理の貴重なツールとして浮上しています(5459 ).例えば、回顧分析では血球数(好中球、リンパ球および血小板、または「NLPスコア」)を比較し、NLPスコアとCOVID-19疾患進行との間に強い相関関係を見つけたが、別の公表された研究では、COVID-19重症度(60、61)に関連するリンパ球減少が指摘された。さらに、陳ら.548人の患者に対する遡及的研究を行い、特に重度/重篤および致命的な患者において、リンパ球、T細胞サブセット、好酸球および血小板の数が著しく減少したことを指摘した。好中球数の増加と好中球対リンパ球比の増加は、重篤/重篤な症例または非生存者において優勢であった(61)。 別の研究から、好中球対リンパ球比(NLR)の増加は、重度のCOVID-19(59、62、63)に対する早期警告シグナルである。.これらのデータは、COVID-19感染が確認された中国のシュジュオから75人の患者に関する公表された研究結果によってさらに支持されている。一般的なCOVID-19異常血症指標は、高フィブリノ血症、リンパ血症、D二量体の上昇、および軽度/中等度および重度のCOVID-19群の間で有意に異なっていた白質減少症を含む。さらに、NLRおよびDダイマーレベルの動的変化は、重度のCOVID-19症例と軽度/中等度(64)を区別することができる。


血球学的データは、COVID-19の進行および重症度と有意な相関をもたらした単一の細胞集団(リンパ球または血小板など)を尋問するためにさらに精製することができる。24の異なる研究から3,099人の患者のメタ分析は、良好な結果を有する患者と比較して、低いリンパ球数(平均差-361.06/μl)を有することを示した(65)。 他の研究者はまた、COVID-19患者の重要なバイオマーカーとしてリンパ球減少症を報告しています(6668); テルポス.(68)はリンパ球減少症を「予後の可能性を持つ枢機卿の実験室所見」と呼び、疾患進行のダイナミクスに従うパラメータの縦方向評価の必要性を促した。血小板減少症はまた、一般的にCOVID-19と低血小板数で入院した患者の間で注目されている高い死亡率に関連付けられている(576974 ).SARS-CoV-2は、CD13受容体を介して骨髄細胞と血小板の両方に感染し、増殖阻害およびアポトーシスを誘発すると仮定される。このエントリは、造血を破壊します, 血小板減少症をもたらします.血小板減少症のもう一つの原因は、肺の血小板の活性化、凝集、および保持による肺損傷に起因する。肺損傷部位における血栓の形成は、血小板産生の減少および消費の増加をもたらす(75,76)。 興味深いことに、ほとんどの場合、血小板の減少は、自発的な出血が起こったレベルに達しなかった。

COVID-19患者に見られるように、放射線被ばくはまた、顆粒球減少症、リンパ球減少症および血小板減少症(77-81)を特徴とするヒトおよび照射された動物モデルにおける深い血球学的摂動をもたらす。COVID-19とは異なり、好中球の有意な減少は、他の細胞減少症に加えて、ARS(82)の特徴である。SEARCH(症例履歴に基づく放射線事故の評価とアーカイブのためのシステム)(82)データベースには、19カ国の81件の放射線事故から824件の臨床症例が含まれており、ARSの時間経過を詳細に分析し、ARSのすべての医療側面を研究し、放射線事故の被害者に対する治療プロトコルを導き出すことを目的としています。メートルポール) (83 ).造血症候群は顆粒球カウント運動学(84)によって特徴づけることができる。放射線救急医療管理(REMM)5ウェブサイトは、リンパ球枯渇動態に基づいて放射線事故の被害者をトリアージするガイダンスを提供しています。リンパ球枯渇の運動は、吸収された放射線量に直接関連することが示されている 0.5 から 10 Gy (8587 ).さらに、好中球とリンパ球の比率は、放射線量被ばく(88~90)を決定するために採用されている。興味深いことに、血小板欠乏だけでは放射線量を決定するために使用されていませんが、血小板減少症は活動的な出血の部位における放射線量および血小板利用と直接相関する。

血清バイオマーカー

中等度および重度のCOVID-19患者は、血清アミロイドA(SSA)、C反応性タンパク質(CRP)のレベルの有意な増加を示し、COVID-19肺炎(24)および血清アルブミン(ALB)レベル(P<0.05)(62)と正相関した。 放射線はまた、血清および尿プロテオームの増加を誘発する。CRPおよび血清アミラーゼは、一般に放射線被ばく後に上昇する(9193 )。東海村での臨界事故では、3人の患者全員に血清アミラーゼの上昇(94)を提示した。CRPレベルはチェルノブイリ原発事故の間に放射線にさらされた患者の臨床結果と相関すると報告された(95 )。260個の放射線応答性タンパク質(96)を同定した公表された研究から(96)、Partridge.(97)は、IL-6、IL-1β、TNF-αおよびTGF-βレベルを照射と強く相関しているとパネルを狭め、IL-6がCOVID-19および急性放射線被ばくの最良のマーカーとして出現した。

電解 質

還元されたカリウム、カルシウム、塩化物およびナトリウムを有する電解質の不均衡は、COVID-19(72、76、98)の患者において観察される。血清電解質に関するデータのプール分析は、低ナトリウム血症、低カリウム血症および低カルシウム血症がCOVID-19重症度に関連していることを確認します。しかし、研究チームは、実験室所見を正確に解釈するためには、カルシウム濃度、血清アルブミン濃度、患者の体液状態などの追加情報が必要であると警告した(99 )。興味深いことに、本研究チームは、電解質の不均衡とCOVID-19疾患とMOFの進行との間に相関関係を示している。SARS-CoV-2は宿主受容体ACE2に結合し、ACE2発現を低下させ、低カリウム血症をもたらす腎臓によるカリウム排泄の増加を引き起こす可能性のあるアンジオテンシンIIの増加を招き、血漿アンジオテンシンIIはARDSのメディエーターであると言われ、かなりの数のCOVID-19患者に見られるMOFを続ける(100) COVID-19患者における電解質損失のもう一つの原因は、下痢およびエメシス(101)などのGI原因に起因する。米国疾病管理センター(CDC)は、同様の電解質の不均衡を説明しています, 下痢とエメシスを伴います, 放射線被ばいた後の腸の損傷や破壊によるもの(102, 103).

免疫バイオマーカー

リンパ球数は、COVID-19患者の予後の迅速なスナップショットを提供します。リンパ球サブセットを掘り下げることは、診断値と予後値の両方を持つ患者の免疫状態のより明確な理解を提供する(104)。 103人の患者の研究では、T細胞集団の有意な減少が報告された。特に、CD3+、CD4+、CD8+およびNK細胞数が低下し、COVID-19患者ではCD4+/CD8+比が健康なコントロールと比較して増加した(105)。 他の公表された研究では、疾患の重症度とT細胞サブユニットの減少(61,66)とB細胞数の減少(106)との間に相関が指摘された。


放射線被ばいた後の免疫系の持続的変化は、リンパ系集団および機能の異常として現れる(107)。 放射線研究は、T細胞サブセット(108)およびB細胞(109)の即時変化を放射線量に関連付けた記録している。特に、CD8+細胞の枯渇は、低線量での吸収放射線と相関している(110)。 原爆(原爆)の被爆者は、CD4ヘルパーT細胞集団の減少、T細胞機能の低下、B細胞集団の増加など、長期的な炎症を引き起こす可能性がある。CD4+細胞集団における放射線量依存的減少も報告されている(111, 112 )。これらの指標は、疾患の進行を監視するために使用されていませんが、放射線被ばく後の患者に観察された継続的な免疫機能障害の徴候である(113)。

血管機能障害

COVID-19の組織学的分析は、内皮細胞内にSARS-CoV-2の存在が炎症細胞のクラスターと関連していることを示しており、感染が人体全体に内皮炎を開始し、血管床における全身マクロおよび微小循環機能不全を引き起こすことを示唆している(44)。 VEGF-Dは、COVID-19進行(114)および血管ポエチン-2(内皮活性化のマーカー)の間接的な前凝固バイオマーカーとして注目され、微小血管機能障害(115)と関連していた。胸部コンピュータ断層撮影(CT)によって検出された血管肥厚などの血管異常は、COVID-19と有意に関連していると報告され、非COVID-19肺炎(59%対22%、P<0.001)(116)と比較した。 最終的に、内皮症はCOVID-19関連の凝固症と収束する。最近発表された研究では、フォン・ヴィルブランド因子(VWF)抗原および血漿トロンボモジュリン(117)と強く相関する死亡率を有する内皮細胞および血小板活性化のマーカーにおける有意な上昇を示した。


放射線被ばくから生じる血管機能障害も報告されている。チェルノブイリ重体事件から98日以内に死亡した28人のうち、死亡は皮膚、GIおよび肺反応によるものであったが、ほとんどの死亡は循環器系の問題によって特徴付けられており、浮腫および焦点出血の発生率が高い(118)。 東海原発事故後、明石は放射線によるMOFにおける炎症と出血の可能性について議論した。著者らは、1945年から2000年までの放射線事故の110件の歴史をレビューし、全身照射(TBI)後のMOFを分析し、「.臓器系の関与の症状は、急速に細胞再生システムを引き渡す病態生理学だけでなく、血管系、特に内皮成分に対して、同等以上の重要性をもったものです。(119 )血管系への放射線損傷の主な標的は内皮細胞である。急性期の損傷は、照射後数時間以内に起こり、そして内皮性腫脹、血管透過性および浮腫、リンパ球の接着および浸潤、およびアポトーシス(52)によって特徴付けられる。放射線誘発血管バイオマーカーには、炎症シグナル、内皮活性化および接着マーカー、およびプロトロンビックマーカー(48、120、121)が含まれる。

2020年9月10日現在、FDAはSARS-CoV-2に対する150以上の個別分子診断試験に対してEUAを認可しました。2020年2月4日から2020年6月18日までのサンプリングとして、SARS-CoV-2からの核酸検出に関する37の試験と1つの抗原診断テストを含む合計85の試験がEUA認可を受けました。 6同様に、2020年6月中旬現在、FDAは20以上の血清学バイオマーカー検査を承認しており、「これらの推定値を適切なコンテキストに入れ、これらのテストの使用方法と解釈方法を理解するために、常に使用するための完全な指示を参照する」という警告があります。2020年6月2日、FDAは、これらの患者の循環IL-6レベルを測定することを基礎とするCOVID-19患者の管理のための唯一の体外診断検査を承認した。対照的に、放射線バイオドシメトリー試験はFDAによってクリア/承認されていません。

病理学

より多くの情報が利用可能になるにつれて、COVID-19は単なる肺の苦痛ではなく、多臓器疾患であることがますます明らかになっています。不思議なことに、SARS-CoV-2によって引き起こされるこの多臓器損傷における多くの症状と根本的な病因は、急性電離放射線被ばによって引き起こされる多臓器損傷に似ています。核事故では、全身が大量の電離放射線にさらされ、SARS-CoV-2はアンジオテンシン変換酵素2および膜貫通セリンプロテアーゼ2(TMPRSS2)を同時発現する細胞にのみ感染する可能性がある。これらのタンパク質の存在は、気道上皮細胞、肺胞上皮細胞、肺マクロファージおよび血管内皮細胞(122、123)、結腸および結腸の吸収性腸球(124)のような体全体の多種多様な細胞型に存在し、感染によって引き起こされる広範囲にわたる損傷を説明する(124 )。実際、SARS-CoV-2 RNAは、喀痰、鼻綿棒、唾液、便、血液、涙、尿および脳脊髄液(125–128)で検出された。傷害の初期原因の違いにもかかわらず、全身性炎症および凝固症は、播種された血管内凝固(DIC)を含むCOVID-19(123、129-131)および急性放射線傷害の両方の特徴であり、ピロプトシス(51、53、131、132)および好中球外細胞トラップ( 133 )で発見された。COVID-19患者に記載されているように、造血ARS患者は骨髄損傷(135)によるリンパ球減少症、血小板減少症および好中球減少症を発症し、多臓器損傷および障害にさらに寄与する可能性がある。COVID-19および急性および遅延放射線症候群の両方に見られるこれらの疾患プロセスは、多臓器系における傷害および病因を直接引き起こしたり、さらに悪化させる可能性がある(図1)。実際、COVID-19の小児における多系炎症症候群は最近説明され、幅広い器官およびシステムに影響を及ぼす(136)。


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パネルA:放射線被ばくの影響を受けるヒト臓器系を示し、急性および遅延放射線症候群を含む図現略(公開され、許可を得て変更され、ClipArt ETCからライセンスを取得:https://bit.ly/3mHcyvG)。パネルB:COVID-19(SARS-CoV-2感染)で観察された肺外症状の代表的なリスト(353)。 コロナウイルス画像は、バージニア大学医学部(https://at.virginia.edu/32MutJv)から許可を得て公開・修正した画像です。

肺疾患および症状はCOVID-19の最も一般的な提示であり、呼吸不全はCOVID-19疾患(98,137)の死亡原因の最も一般的な原因であるのに対し、照射された患者の肺損傷は後の効果である(血液学的およびGI症状と比較して)。それにもかかわらず、これらの傷害はまた、重度であり、死に至る可能性があります(138139 )。肺尿素炎とその後の血中酸素濃度の低下は、COVID-19患者(98、123、140)ならびに照射後に見られ、これはしばしば肺線維症(36、139)進行する。COVID-19患者に見られる肺損傷と同様に、線維症は中東呼吸器症候群(MERS)患者の長期フォローアップにおいても見られた(141 )。肺損傷を有するCOVID-19患者(32,33)および急性放射線暴露の患者および動物モデルにおいても、局所好中球、サイトカインおよび他の免疫因子の増加が見られる(34-36)。 これらの要因は、肺肺炎に寄与し、COVID-19患者に見られる肺損傷が肺線維症に進行する可能性があるという仮説をさらに支持する可能性がある。

肺症状はCOVID-19患者で最も一般的であるが、GI症状も一般的である。吐き気、嘔吐および下痢はすべてCOVID-19および照射された患者の両方で一般的な症状である。中国で発表された651人の患者に関する1つの研究では、患者の11.4%が少なくとも1つのGI症状(142)を経験し、別の研究では、入院したCOVID-19患者の5%と3.8%がそれぞれ吐き気/嘔吐および下痢を経験したことがわかりました(143)。 さらに、SARS-CoV-2 RNAは、多くの場合、GI症状の有無にかかわらず患者の便サンプルに見られる(144)、ACE2が腸全体に発現し、腸管および結腸中の腸細胞においてTMPRSS2と共発現していることを考えると驚くべきことではない(124)。 さらに、SARS-CoV-2は最近、インビトロ(145)で腸球に感染することが判明した。COVID-19に見られる腸の損傷と症状は、クリプト幹細胞が死ぬGI-ARSで観察されるものほど極端ではないようです, GI機能と完全性の損失につながる, 吐き気を引き起こします, 嘔吐や下痢だけでなく、出血だけでなく、内毒素症, 細菌感染と死(34, 146). しかし、腸内微生物叢の関与は、どちらの疾患プロセスでも見過ごしてはならない。腸内微生物叢に対するSARS-CoV-2感染の影響はまだ分かっていないが、健康な腸内微生物叢は成功に寄与しているかもしれないが、過度に炎症性の免疫応答と他の呼吸器疾患との回復を促進していない(147)。 興味深いことに、便微小ビオタ移植は致死的な照射マウスモデルで生存率を増加させることが示されている(148)。

もう一つの懸念の器官は心臓です。COVID-19とARSの両方に見られる凝固症は心筋症および循環不全に寄与する可能性があるが、直接的な心臓組織のリモデリングは両方の疾患過程でも見られる。心臓虚血、炎症、線維症および壁肥厚は、COVID-19患者(149、150)および照射後の照射後に注目されているが、照射後の用量および時間に依存する(151、152)。 SARS-CoV-2感染と放射線はいずれも心筋梗塞のリスクを高め、中国からの1つの研究では、症例死亡者の7%が呼吸不全のない心筋損傷と循環不全しか持っていなかったと報告している(137)。 被爆者の研究は、心血管疾患のリスクが曝露のGyあたり14%増加することを示している(153 )。両方の疾患プロセスによる心臓損傷の短期的および長期的な影響が懸念される。

さらに、中枢神経系への損傷を示す症状は、COVID-19患者およびARS患者において観察されている。頭痛、見当識障害、認知機能障害、運動失調、発作、意識不明、ならびに他の症状は、致死的な高線量放射線(135)および成人および若年性COVID-19患者(126、154、155)を受けた患者において報告されている。放射線は血管損傷および出血および浮腫(156)につながる炎症を引き起こし、脳卒中のリスクを高めることができる(157)。 同様に、COVID-19の脳損傷は、全身性炎症反応および凝固障害によるものであり、脳卒中および他の問題(158)につながるか、または、SARS-CoV-2 RNAが脳脊髄液および解剖後の脳組織で発見されたように、脳組織の感染に直接起因する可能性がある(159)。 SARS-CoV-2感染または照射による脳損傷は、呼吸または循環障害を含む他の器官への傷害を開始または悪化させる可能性がある(159)。 さらに、放射線被ばくが長期的な心理的問題(160)を引き起こす可能性があるという証拠があり、放射線誘発性中枢神経系炎症と凝固症とCOVID-19に見られる類似点を考えると、長期的な神経学的および心理的影響が近づいている可能性がある。

いくつかの公表された研究は、COVID-19の皮の症状を概説している。これらの症状は、疾患の発症時または入院後(161)の疾患進行の異なる時点で現れ、感染の重症度(軽度または重度)に依存する(162-164)。 軽度の感染症患者で確認される最も一般的な症状は、チルブラン様の噴火(すなわち、COVIDの指またはつま先)およびペテキア/purpuric発疹であり、重度の感染症を有する患者は指およびつま先チアノーゼによるアクロ虚血、皮状疱疹、乾燥性疽、水痘状発疹およびマカプチオン(16)のような症状を経験する。COVID-19と同様に、ARSからの皮状症状は、国立がん研究所(165)によって定められた段階的な尺度を使用して評価されることが多い暴露の時点および重症度に依存する。最も一般的な症状は、最も重症度が低い、すなわち急性放射線皮膚炎および軽度の紅斑であり、低線量放射線にさらされた患者に見られる。これらの合併症は、通常、放射線被ばく(165)の90日以内に存在する。放射線誘発毛細血管拡張症、角膜症、潰瘍、血管腫、遠位爪床における飛散性出血、レンチジヌス色素沈着および重度の皮下線維症も発生する可能性がある。高線量放射線被ばくは、湿った脱生物や潰瘍などの重篤な症状を引き起こす (165 ).なお、これらのまたは類似の傷害は、COVID-19(166、167)および放射線被ばいた後(168)の両方で口腔上皮に生じる可能性がある。

COVID-19およびARSに関連する皮状症状を比較すると、ARSに関連する症状はより重篤で長続きする。遅延した効果は、数ヶ月から数年の放射線照射を見ることができますが、COVID-19感染による病変はより迅速に治癒するように見えますが、通常は数日(161、169)以内)。一方、COVID-19感染に伴う血管合併症は、軽度(非致死的)放射線被ばく患者に見られる軽度の放射線熱傷に密接に似ている。COVID-19と軽度の放射線皮膚損傷の両方において、血管損傷が皮膚損傷にさらに寄与し、皮膚の上層の血管構造への損傷が関与する可能性がある(162、163、169)。

COVID-19と放射線被ばくの間の他の症状の重複は、次のことが含まれます: 急性腎損傷(72, 170172 ), 凝固障害に関連するか直接か, 腎尿細管細胞はSARS-CoV-2の潜在的な標的であるとして(173); 肝臓障害, より重篤で、おそらく線維性の放射線肝炎で線維症が(174 ) COVID-19患者の14-53%で見られるアスパラギン酸アミノトランスセビ酵素およびアラニンアミノトランスセビ酵素レベルの通常軽度の上昇に比べて(175); そして結膜炎(127、176、177)、黄斑変性および白内障を含む可能な長期的な影響を有する放射線の即時効果(178、179)。 不妊治療の問題は照射された個体で見られ、COVID-19患者の男性の生殖能力に関する懸念があり、ACE2受容体も精巣で発現し、一部の男性患者は陰嚢の不快感を報告している。しかし、SARS-CoV-2は精液中にはまだ見つかっておらず、この病気はまだ新しい不妊の問題を特定するには新しすぎるかもしれません(180 )。入院したCOVID-19患者における高いアンドロゲン性脱毛症の割合が文書化されており、抗アンドロゲン療法(フルタミド)の使用がCOVID-19患者に対して可能な治療法である可能性があるという仮説に至る(181 )

放射線誘発凝固症(RIC)は、DICと平行して、照射スイコエ(134、182、183)連続体の一部である。DICの特徴である出血は、A爆弾被爆集団の死亡率の60%で報告され、小児病変および血小板減少症(184)を伴い、他の放射線事故(185、186)の後にも観察された。血栓形成時間の長期化の有病率, トロンビン-アンチトロンビン III (TAT) 複合体の増加レベルと増加循環核/ヒストン (cNH) レベル照射された臨床サンプルからの血液中で注目された(134). Dダイマーは放射線関連の凝固障害研究では報告されていないが、COVID-19の凝固障害を予測するために使用される他の指標はRICに似ている。多くのシステムでは、放射線損傷ははるかに深刻で慢性的ですが、全体的に、COVID-19とARS / DEAREの間でこれまでに指摘された類似点は、COVID-19の後期効果に関する洞察を提供するだけでなく、診断、予後マーカーおよび治療のための可能なターゲットに光を当てるかもしれません。